2025年7月15日，中山大學鄺棟明教授、魏瑗副教授團隊，在國際期刊Cell（IF：45.5）發(fā)表了題為“Glucose Restriction Shapes Pre-Metastatic Innate Immune Landscapes in Lung through Exosomal TRAIL"的研究性論文。該研究發(fā)現，通過大規(guī)模臨床數據、多組學分析與體內實驗，First揭示葡萄糖剝奪可通過外泌體TRAIL重塑肺部免疫環(huán)境，誘導轉移前生態(tài)位形成的機制。葡萄糖剝奪的“硬幣二面性"作用：限制葡萄糖雖抑制原發(fā)腫瘤生長，卻通過外泌體 TRAIL 誘導肺部PVR^?巨噬細胞激活，抑制肺NK 細胞功能和數量，促進癌癥細胞肺轉移，外泌體 TRAIL 可作轉移預警標志物。

上世紀20年代科學家奧托·瓦博格(Otto Warburg)的發(fā)現——癌細胞對葡萄糖的消耗量遠超正常細胞，即使在氧氣充足的情況下也傾向于通過效率較低的糖酵解(glycolysis)來獲取能量，這一現象被稱為“瓦博格效應"(Warburg effect)。從此，“糖是癌細胞愛的食物，“餓死癌細胞"的理念深入人心，低碳水、生酮飲食等限制糖分攝入的策略，也逐漸被視為一種潛在的抗癌輔助療法。該研究打破這一常規(guī)，那就是限制葡萄糖，確實能在一定程度上原位抑制原發(fā)腫瘤的生長。但是狡猾的腫瘤細胞，大有“此處不留爺，自有留爺處"，懷著“家貧走他鄉(xiāng)"的想法遷徙轉移。

研究人員首先進行了一項大規(guī)模的泛癌種分析。他們調取了癌癥基因組圖譜(The Cancer Genome Atlas, TCGA)數據庫中22種不同癌癥類型、共計2514名在手術時未發(fā)現遠處轉移的患者數據。他們利用基因集變異分析(Gene Set Variation Analysis, GSVA)評估了每位患者腫瘤組織內的葡萄糖代謝活躍程度。按照常理，代謝越活躍的腫瘤應該越“惡性"，復發(fā)風險也越高。然而，數據給出了一個令人意外的答案。在分析的22種癌癥中，有15種癌癥的患者數據顯示，腫瘤內部葡萄糖代謝水平較低的群體，其術后兩年的復發(fā)風險反而顯著更高。為了驗證這一發(fā)現，研究人員將目光聚焦于肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)。他們對比了發(fā)生肺轉移和未發(fā)生肺轉移的肝癌患者。結果再次印證了最初的猜想：通過正電子發(fā)射斷層掃描(FDG-PET)成像，他們發(fā)現，發(fā)生肺轉移的患者，其原發(fā)腫瘤對葡萄糖類似物(FDG)的攝取能力（以SUVmax值衡量）顯著低于未轉移的患者。這意味著，那些最終“逃逸"出去的癌細胞，其“老巢"的葡萄糖代謝本就不那么活躍。進一步檢測腫瘤組織中的乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase, LDH)活性——這是糖酵解途徑的關鍵酶，結果顯示，發(fā)生肺轉移的患者腫瘤LDH活性也顯著更低。

這些患者的數據都指向同一個結論：低葡萄糖代謝，而非高葡萄糖代謝，似乎是預測癌癥轉移和復發(fā)的一個更危險的信號。為了在更可控的條件下驗證這個“反常識"的現象，研究人員構建了多種小鼠腫瘤模型，包括肝癌、黑色素瘤、乳腺癌、結腸癌和胃癌。他們給荷瘤小鼠分別喂食正常飲食、高碳水飲食(High-Carbohydrate Diet, HCD)和低碳水飲食(Low-Carbohydrate Diet, LCD)。

驗結果正如預期，高碳水飲食確實助長了原發(fā)腫瘤的生長，而低碳水飲食則顯著抑制了腫瘤的體積。這部分結果印證了“餓死癌細胞"的傳統(tǒng)理論。但是，當研究人員檢查小鼠的肺部時，驚人的一幕出現了。與正常飲食組相比，低碳水飲食組的小鼠肺部轉移灶數量顯著增多！而在高碳水飲食組中，雖然原發(fā)瘤長得快，但其肺轉移的增加與腫瘤體積的增長密切相關。更關鍵的是，低碳水飲食誘導的肺轉移似乎與原發(fā)腫瘤的大小無關，即使在自發(fā)性肝癌模型（一種更接近人類癌癥自然發(fā)生過程的模型）中，低碳水飲食也同樣促進了早期肺轉移。

為尋找背后的原因，研究人員運用了單細胞RNA測序(single-cell RNA sequencing, scRNA-seq)技術，對喂食正常飲食和低碳水飲食的荷瘤小鼠肺部的所有免疫細胞(CD45+細胞)進行了分群。在低碳水飲食組小鼠的肺部，巨噬細胞(macrophages)的數量顯著增加，形成了一個以巨噬細胞為主導的免疫環(huán)境。與此同時，自然殺傷細胞(Natural Killer cells, NK cells)的數量卻急劇減少，尤其是那些具備強大殺傷功能的NK細胞。NK細胞，是我們免疫系統(tǒng)中的“巡邏員"，它們是抵御癌癥轉移的第一道防線，無需預先識別抗原就能迅速發(fā)現并殺死癌細胞。NK細胞的耗竭，無異于在癌癥轉移的必經之路上撤走了最重要的崗哨。

更有趣的是，研究人員通過動態(tài)觀察發(fā)現，這種變化是有先后順序的。在小鼠開始低碳水飲食后的第3天，肺部巨噬細胞的數量就開始翻倍并趨于穩(wěn)定；而NK細胞的減少則發(fā)生在第6天之后，并在第9天時達到約70%的降幅。這個時間差強烈暗示：是巨噬細胞的“增多"導致了NK細胞的“減少"。為驗證這一發(fā)現，研究者使用CSF1受體（CSF1R）靶向抗體清除肺巨噬細胞，結果成功緩解了LC飲食誘導的NK細胞數量減少及細胞內顆粒酶B下調（圖K-L）。在攜帶葡萄糖代謝缺陷型Hepa1-6克隆的小鼠中也觀察到類似現象。值得注意的是，清除LC飲食荷瘤小鼠的肺巨噬細胞還能抑制肝癌肺轉移（圖M），而該保護效應可被同步清除NK細胞所逆轉（圖N）。這些證據表明，原發(fā)瘤的葡萄糖剝奪會形成以巨噬細胞介導的NK細胞缺失與功能缺陷為主導的轉移前微環(huán)境。

肝癌中葡萄糖剝奪后肺巨噬細胞如何導致NK細胞減小？研究人員對Hepa1-6荷瘤小鼠肺組織的scRNA-seq進行細胞互作分析顯示，PVR-TIGIT軸是巨噬細胞與NK細胞間活躍的抑制性信號通路（圖A）。值得注意的是，PVR是這些小鼠肺巨噬細胞中上調顯著的自然殺傷抑制性配體（圖B）。共聚焦顯微鏡進一步證實PVR表達主要局限于F4/80+巨噬細胞，在基質細胞和上皮細胞中表達極低（圖C）。這種PVR+巨噬細胞的增加僅見于LC飲食的荷瘤小鼠，而未在無腫瘤對照組中觀察到（圖D）。同樣，注射葡萄糖代謝缺陷型Hepa1-6克隆的小鼠肺組織中也檢測到更高水平的PVR+巨噬細胞（圖E）。

在小鼠肺組織中，NK細胞約占所有表達TIGIT的免疫細胞的70%，并且表現出最高的TIGIT表達水平（圖F-G）。雖然CD8+T細胞和調節(jié)性T（Treg）細胞也表達TIGIT，但它們的絕對數量和表達強度都顯著低于NK細胞（圖F-G）。

使用抗體阻斷TIGIT信號有效恢復了葡萄糖剝奪的荷瘤小鼠和LC飲食小鼠（圖H-I）的NK細胞數量和功能，同時沒有改變PVR+巨噬細胞的水平（圖J）。這種干預還阻止了LC飲食誘導或葡萄糖剝奪誘導的肺轉移（圖K），并進一步增強了葡萄糖剝奪介導的原發(fā)腫瘤消退（圖L）。在接受LC飲食的NK細胞缺失小鼠中，TIGIT阻斷未能減少肺轉移，這突出了NK細胞在介導這一效應中的關鍵作用（圖M）。因此，肺巨噬細胞和NK細胞之間的PVR-TIGIT軸在建立轉移前微環(huán)境中起著關鍵作用。

機制層面，葡萄糖剝奪誘導腫瘤細胞發(fā)生內質網應激，激活HRD1介導的TRAIL泛素化（K63位點），并通過ESCRT復合體將其包裝入外泌體。釋放至肺部的外泌體TRAIL進一步極化PVR?巨噬細胞，通過PVR–TIGIT軸耗竭NK細胞功能，形成有利于轉移的肺部免疫微環(huán)境。阻斷TIGIT不僅能阻斷葡萄糖限制誘導的轉移，還能進一步抑制原發(fā)瘤進展，為代謝-免疫聯(lián)合治療提供了新路徑。整條信號鏈串聯(lián)起來為：低糖環(huán)境 →腫瘤細胞分泌攜帶TRAIL的外泌體→外泌體到達肺部→激活巨噬細胞的NF-κB通路→巨噬細胞高表達PVR→PVR與NK細胞的TIGIT結合→NK細胞耗竭→肺部轉移前微環(huán)境形成→ 癌細胞成功轉移定植。

總之。該研究系統(tǒng)揭示了葡萄糖代謝干預對免疫微環(huán)境和遠端轉移的復雜影響，打破了“控糖有益"的普遍認知。研究提示：（1）對腫瘤患者而言，非理性控糖可能削弱原發(fā)瘤生長，卻為轉移“開綠燈"；（2）對潛在癌癥人群而言，激進控糖甚至可能在腫瘤被發(fā)現前“助推"其遠端定植；（3）臨床治療層面，單純依賴代謝抑制可能適得其反，更安全的干預需結合免疫調控。

該研究的核心發(fā)現：

1.低碳水化合物飲食或糖代謝受損會促進肺轉移；

2.葡萄糖剝奪建立了以肺巨噬細胞為主的轉移前生態(tài)位；

3.外泌體TRAIL極化PVR巨噬細胞以引發(fā)肺部 NK 細胞耗竭；

4.血漿外泌體TRAIL準確預測術后早期肺轉移。

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原始文獻

Wu, Cai-Yuan et al. Glucose Restriction Shapes Pre-Metastatic Innate Immune Landscapes in Lung through Exosomal TRAIL. Cell,  July 15, 2025.