2025年12月11日，魏茨曼科學(xué)研究所Ido Amit，在國際期刊Cell（IF：45.5）發(fā)表了題為“Macrophage-targeted mmunocytokine leverages myeloid, T, and NK cell synergy for cancer immunotherapy"的研究性論文。該研究開發(fā)了一類名為“髓系靶向免疫細(xì)胞因子與NK/T細(xì)胞增強(qiáng)劑（Myeloid-targeted immunocytokinesand natural killer (NK)/T cell enhancers，MiTEs）"的新型條件性激活免疫細(xì)胞因子，通過同時(shí)拮抗腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）上的關(guān)鍵檢查點(diǎn)TREM2，并在腫瘤局部特異性釋放IL-2超級(jí)激動(dòng)劑，實(shí)現(xiàn)了對(duì)髓系和淋巴細(xì)胞的高效協(xié)同重編程。同時(shí)表明，MiTEs在多種臨床前腫瘤模型中展現(xiàn)出好的療效和安全性，并能與PD-1或CTLA-4抗體協(xié)同增效，為克服以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）耐藥性提供了新的治療策略和思路。

髓系細(xì)胞上表達(dá)的觸發(fā)受體2（Triggering receptor expressed on myeloid cells 2：TREM2）是一種免疫球蛋白超家族的細(xì)胞表面受體。TREM2存在于各種組織巨噬細(xì)胞中，例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)小膠質(zhì)細(xì)胞、骨破骨細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、腹膜巨噬細(xì)胞和腸道巨噬細(xì)胞。TREM2也存在于培養(yǎng)的骨髓來源巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞來源的樹突狀細(xì)胞上。一些研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)TREM2的一個(gè)罕見變異是阿爾茨海默病（AD）的風(fēng)險(xiǎn)因素，AD是常見的晚發(fā)性癡呆形式。TREM2的胞外區(qū)含有單一的免疫球蛋白超家族結(jié)構(gòu)域，并能結(jié)合多陰離子配體，如細(xì)菌脂多糖（LPS）和磷脂。當(dāng)配體結(jié)合時(shí)，TREM2通過一個(gè)適配蛋白DAP12（也稱為TYRO蛋白酪氨酸激酶結(jié)合蛋白，TYROBP）傳遞細(xì)胞內(nèi)信號(hào)，該適配蛋白與TREM2的跨膜區(qū)域相關(guān)聯(lián)，并通過其胞質(zhì)內(nèi)免疫受體酪氨酸基活化基序（ITAMs）招募酪氨酸激酶SYK。TREM2是小鼠模型和人類腫瘤中腫瘤浸潤巨噬細(xì)胞的一種促腫瘤標(biāo)志物，針對(duì)TREM2可以抑制腫瘤生長，提高檢查點(diǎn)阻斷治療的療效，同時(shí)重塑腫瘤浸潤巨噬細(xì)胞的環(huán)境。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）和嵌合抗原受體T（CAR-T）細(xì)胞療法為代表的癌癥免疫療法在臨床治療中取得了突破性進(jìn)展。但是，腫瘤微環(huán)境（TME）中的免疫抑制性細(xì)胞，尤其是腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor associated macrophages ：TAMs），是導(dǎo)致許多患者治療無效或復(fù)發(fā)的主要原因之一。TAMs通過多種機(jī)制抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞的活性，促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。雖然靶向TAMs的單一療法在臨床試驗(yàn)中顯示出良好的安全性，但其療效有限，亟需能夠同時(shí)調(diào)控髓系和淋巴細(xì)胞的新型協(xié)同治療策略。髓系細(xì)胞上表達(dá)的觸發(fā)受體2（TREM2）的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）是腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment， TME）中關(guān)鍵的免疫抑制細(xì)胞，驅(qū)動(dòng)腫瘤進(jìn)展，導(dǎo)致癌癥患者預(yù)后不良。由于它們的關(guān)鍵作用，TAM已成為免疫治療的一個(gè)有希望的靶點(diǎn)。在Cell這篇研究論文中，研究人員開了新的協(xié)同免疫模式治療策略。

研究人員開發(fā)了：myeloid-targeted immunocytokines and natural killer (NK)/T cell enhancers (MiTEs)，骨髓靶向免疫細(xì)胞因子和自然殺傷(NK)/T細(xì)胞增強(qiáng)劑（MiTEs），利用骨髓和淋巴細(xì)胞協(xié)同作用進(jìn)行免疫治療。MiTEs是具有腫瘤特異性激活的反式免疫細(xì)胞因子，MiTEs的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)可以拆解為三個(gè)模塊。引導(dǎo)模塊：抗TREM2抗體，負(fù)責(zé)將藥物運(yùn)輸?shù)絋REM2+ TAMs表面。藥物模塊：IL-2 Superkine（IL-2SK），負(fù)責(zé)激活效應(yīng)T細(xì)胞和NK細(xì)胞。保險(xiǎn)模塊：研究人員在IL-2SK的活性位點(diǎn)上裝上了一個(gè)遮蔽域（Masking domain，即IL-2Rβ的胞外域），這個(gè)遮蔽域通過一段特殊的肽鏈連接在抗體上。只要遮蔽域存在，IL-2就無法與其受體結(jié)合，藥物在血液循環(huán)中就是無法發(fā)揮功能的。而那段連接肽鏈，被設(shè)計(jì)為一種特定蛋白酶的底物。

MiTEs的三部分結(jié)構(gòu)組成

通過對(duì)人類癌癥圖譜和健康組織的廣泛篩選和單細(xì)胞數(shù)據(jù)顯示，MMP14（（Matrix Metalloprotease 14））在腫瘤TAMs中的表達(dá)水平遠(yuǎn)高于單核細(xì)胞或其他免疫細(xì)胞，且在健康組織中的活性極低。更重要的是，免疫熒光染色證實(shí)，MMP14與TREM2在腫瘤空間上存在共定位。MiTEs進(jìn)入血液，由于IL-2被遮蔽，對(duì)全身無毒；抗TREM2抗體牽引藥物富集到腫瘤局部的TAMs表面；TAMs表面高表達(dá)的MMP14像剪刀一樣切斷連接肽；遮蔽域脫落，高活性的IL-2在腫瘤局部釋放，直接激活近在咫尺的T細(xì)胞和NK細(xì)胞。可以通過TREM2拮抗和通過白細(xì)胞介素(IL)-2激活細(xì)胞毒性效應(yīng)細(xì)胞雙重靶向TAM和淋巴細(xì)胞。為了避免脫靶毒性，MiTEs含有IL-2掩膜片段，該片段被TAM特異性蛋白酶切割。MiTEs在臨床前腫瘤模型中通過跨越TAM、T和NK細(xì)胞區(qū)室的廣泛免疫重編程顯示出很高的療效。MiTEs通過誘導(dǎo)強(qiáng)效多軸抗腫瘤免疫，同時(shí)將毒性降低，顯示出治療實(shí)體癌的變革性潛力。

MMP14高表達(dá)在TAMs

為了探究背后的機(jī)制，研究人員對(duì)治療后第11天的小鼠腫瘤進(jìn)行了單細(xì)胞測序。結(jié)果顯示，MiTE-144重塑TAMs。在治療組中，那些表達(dá) TREM2、Mmp14 以及免疫抑制基因的TAMs群體大幅減少。取而代之的是一群高表達(dá) S100a8、Il1b 等基因的促炎性單核細(xì)胞樣巨噬細(xì)胞（Monocyte-like macrophages）。同時(shí)，樹突狀細(xì)胞（DCs）也被激活，負(fù)責(zé)抗原交叉呈遞的基因（如 MHC class I, Irf8）表達(dá)上調(diào)。在MiTE-144治療組，尤其是聯(lián)合治療組中，CD8+ T細(xì)胞和NK細(xì)胞的數(shù)量顯著增加。T細(xì)胞表現(xiàn)出強(qiáng)烈的增殖（Mki67+）和細(xì)胞毒性（Gzmb+, Prf1+）。一種特殊的“干細(xì)胞樣"（Stem-like）CD8+ T細(xì)胞群體（Tcf7+）在治療后得以保留和擴(kuò)增，這類細(xì)胞被認(rèn)為是維持持久抗腫瘤免疫反應(yīng)的源泉。與此同時(shí)，NK細(xì)胞也被深度激活。研究人員觀察到NK細(xì)胞從早期的非成熟狀態(tài)向成熟的細(xì)胞毒性狀態(tài)轉(zhuǎn)變。這提示我們，MiTEs的療效不僅僅依賴于T細(xì)胞，NK細(xì)胞的協(xié)同作用也是其強(qiáng)大效力的重要組成部分。

為了進(jìn)一步評(píng)估MiTEs在人類腫瘤中的活性，研究人員利用腎細(xì)胞癌（RCC）患者來源的腫瘤片段（PDTFs）進(jìn)行離體培養(yǎng)，并對(duì)其中的CD45+ 免疫細(xì)胞進(jìn)行CITE-seq（同時(shí)檢測轉(zhuǎn)錄組和表面蛋白）分析。結(jié)果顯示，MiTE-144單藥或其與抗PD-1抗體聯(lián)合治療，均能顯著促進(jìn)CD8+記憶/增殖T細(xì)胞和中間態(tài)NK細(xì)胞的擴(kuò)增，并激活其細(xì)胞毒性和增殖相關(guān)基因表達(dá)，而未引起Tregs或缺氧TAMs的富集。跨物種比較分析進(jìn)一步證實(shí)，MiTEs在小鼠和人類腫瘤中誘導(dǎo)了高度保守的免疫激活程序。

文章模式圖

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

1.?MiTEs是用于癌癥免疫治療的新型髓系靶向免疫細(xì)胞因子前藥。

2.TREM2拮抗劑和TAM蛋白酶激活的IL-2重塑髓系-淋巴系免疫。

3.MiTEs重塑腫瘤微環(huán)境 (TME)，增強(qiáng)體內(nèi)CD8 T細(xì)胞和NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性。

4.患者來源的腫瘤碎片驗(yàn)證了MiTE活性保守性及其與αPD-1的協(xié)同作用。

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原始文獻(xiàn)

von Locquenghien, Michelle et al., Macrophage-targeted mmunocytokine leverages myeloid, T, and NK cell synergy for cancer immunotherapy.  Cell, Volume 188, Issue 25, 7099 - 7117.e26.